The Sisters Brothers is gebaseerd op het zwart-komische boek van Patrick DeWitt. De film is de eerste Hollywoodproductie voor Palme d’Or-winnaar Jacques Audiard (Un Prophète, De Rouille et d’Os) met in de hoofdrollen Joaquin Phoenix (Walk the Line, Her, Gladiator), Jake Gyllenhaal (Nightcrawler, Donnie Darko, Brokeback Mountain) en John C. Reilly (The Lobster, We Need to Talk About Kevin, Kong: Skull Island).